Ny screening-metode identifiserer målrettede regulatorer av immundempende celler
Qian Wei, forsker i MATRIX, og hennes kollegaer publiserte nylig en ny artikkel i ACS Chemical Biology Journal. Artikkelen, High-Throughput Phenotypic Screen to Identify FoxP3 Regulators in Primary T Cells, presenterer en automatisert high-throughput metode for å identifisere små molekyler som selektivt regulerer regulatoriske T‑celler (Tregs), en celletype som er kritisk for å ivareta balansen i immunforsvaret. Screeningmetoden kan bidra til utviklingen av mer presis immunterapi for kreft og autoimmune sykdommer
Tregs spiller en dobbel rolle i helse og sykdom. På den ene siden forhindrer de skadelige autoimmune reaksjoner, men for høy Treg‑aktivitetkan også hemme immunforsvarets evne til å angripe svulster. Funksjonen og identiteten til Tregs styres av transkripsjonsfaktoren FoxP3, et molekyl som lenge har vært ansett som vanskelig å målrette med legemidler.
I den nye studien etablerte Qian Wei og medarbeidere en fenotypisk screeningplattform basert på flow cytometri som direkte måler FoxP3‑nivåer i humane, primære T‑celler. Ved å kombinere automatisert cellehåndtering, robust dataanalyse og innebygde filtre for toksisitet og autofluorescens, muliggjør systemet pålitelig screening av store legemiddelsamlinger i biologisk relevante celler.
Ved å bruke et bibliotek med over 1500 FDA‑ og EMA‑godkjente legemidler identifiserte forskerne flere forbindelser som endrer FoxP3‑uttrykk og Treg‑funksjon. Et sentralt funn var identifiseringen av ethoxyquin, et lite antioksidantmolekyl, som en potent nedregulator av FoxP3. Funksjonelle eksperimenter viste at Tregs behandlet med ethoxyquin mistet evnen til å undertrykke effektor‑T‑celler, noe som gjenopprettet immunaktiviteten.
Forskerne bygget videre på dette resultatet ved å teste kjemiske analoger av ethoxyquin. Flere av disse viste sterkere effekt på FoxP3‑uttrykk og Treg‑hemming, samtidig som de hadde lav toksisitet. Dette avdekket tydelige sammenhenger mellom kjemisk struktur og biologisk aktivitet, som kan gi viktig veiledning for videre legemiddelutvikling.
Utover de enkelte forbindelsene som ble identifisert, er studiens viktigste bidrag selve screeningplattformen. Den gir et skalerbart og fleksibelt verktøy for å oppdage FoxP3‑regulatorer og støtter et overordnet mål om å finjustere immunresponser fremfor å fjerne hele immuncellepopulasjoner.
Artikkelen følger opp tidligere arbeid fra forskerne og funnene representerer et viktig skritt mot tryggere og mer målrettet immunmodulerende behandling.
Les hele artikkelen:
Wei Q, Hajjar E, Cornillot-Clément S, Solli E, García-Díaz N, Landskron J, Gade A, Ahmad R, Taskén K. High-Throughput Phenotypic Screen to Identify FoxP3 Regulators in Primary T Cells. ACS Chem Biol. 2026 Apr 3. doi: 10.1021/acschembio.5c01019. Epub ahead of print.
