Medikamentscreening identifiserer små-molekylære hemmere av regulatoriske T-celler

Aktivering av mekanismer som gjør at kreftceller kan unnslippe kroppens immunsystem er avgjørende for kreftutvikling. En lovende strategi innen kreftbehandling er derfor målrettet å angripe nettopp disse mekanismene som gjør det mulig for kreftceller å unnslippe immunsystemet.

En viktig tumorimmun-unnvikelsesmekanisme er hemming av immunceller i tumormikromiljøet (TME) av regulatoriske T-celler (Tregs). Selv om den immunhemmende funksjonen til Tregs i TME er godt dokumentert og det fortsatt er et udekket behov for å modulere Treg-aktivitet, har utviklingen av små-molekylære legemidler rettet mot Tregs for kreftbehandling vært svær tbegrenset.

Den viktige avstamningsspesifikke transkripsjonsfaktoren FoxP3 spiller en avgjørende rolle for å regulere ekspresjonen av flere gener som kreves for viktige Treg-funksjoner, inkludert CD25, CTLA4, CD73 og CD39, noe som gjør den til et potensielt mål for kreftimmunterapi. Små-molekylære inhibitorer som indirekte påvirker FoxP3-oppregulering eller aktivering for å slå av Tregs, har vist seg å øke anti-tumorimmunresponsen in vitro. Validering in vivo har imidlertid så langt vært mislykket på grunn av lav selektivitet versus effektor T-celler.

I en nylig publisert artikkel, Identification of a group of 9-amino-acridines that selectively down-regulate regulatory T cell functions through FoxP3, utforsker Qian Wei, MATRIX-forsker i presisjonsimmunonkologi, og hennes kolleger direkte påvirkning av FoxP3 som grunnlag for nye immunterapier. High-throughput fenotypisk screening av et medikament-gjenbruksbibliotek på humane primære T-celler har identifisert anti-malaria medikamentet quinacrine dihydrochloride dehydrate (QDD) som en lovende FoxP3-nedregulator. I tillegg har in silico-søk basert på strukturen til kinakrin, in vitro testing av underbiblioteker av analoger samt validering identifisert en undergruppe av 9-amino-akridin som selektivt blokkerer Treg-undertrykkende funksjoner.

Forfatterne har vist at denne gruppen av forbindelser selektivt hemmer Tregs og øker anti-tumor immunitet både i pasientprøver og i en tumormodell i mus. Dermed ser screening for små-molekylære inhibitorer av FoxP3 ut til å være en gjennomførbar tilnærming for å forfølge Treg-basert immunterapi, og Qian Wei, PI Kjetil Taskén og deres kolleger presenterer her verktøyforbindelser for å utforske Treg-funksjoner i anti-tumorimmunitet videre.

«Vårt arbeid demonstrerer at det er mulig å angripe FoxP3+ Tregs spesifikt med små molekyler identifisert gjennom screening av et medikament-gjenbruksbibliotek, og beviser at lovende kandidater kan valideres. Dette gjorde oss i stand til å utvide screeningen for å kunne identifisere flere mulige små-molekylære legemiddelkandidater rettet mot FoxP3 i Tregs med potensiell klinisk anvendelse", sier Qian Wei, førsteforfatter av det publiserte arbeidet og forsker i presisjonsimmunonkologi i MATRIX WP1.

Kjetil Taskén, seniorforfatter av publikasjonen, leder for forskningsgruppen for cellesignalering og immunregulering ved Institutt for kreftforskning, OUS og leder av MATRIX WP1, sier «Jeg er veldig glad for at denne første artikkelen om vår målrettede Treg-strategi endelig kommer ut! Det kommer mer!»

‍

Identificationof a group of 9-amino-acridines that selectively down-regulate regulatory Tcell functions through FoxP3

Wei Q, FoynH, Landskron J, Wang S, Rye IH, Skånland S, Russnes HEG, Klaveness J, Ahmad Rand Taskén K (2025), iScience,

DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.11193

‍

‍