Data fra ALICE-studien publisert i Nature Medicine

Den randomiserte, placebokontrollerte ALICE-studien har undersøkt effekten av å behandle pasienter med metastatisk trippel-negative brystkreft med en kombinasjon av immunsjekkpunkthemmeren atezolizumab og cellegift. Resultatene fra denne studien, ledet av Jon Amund Kyte ved Oslo universitetssykehus (OUS), har nå blitt publisert i det anerkjente tidsskriftet Nature Medicine i en artikkel med tittelen «Atezolizumab plus anthracyclin-based chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer: the randomized, double-blind phase IIb ALICE-trial».

Pasienter med metastaserende trippel-negativ brystkreft har dårlig prognose med en median overlevelse på ca. ett år. Dagens behandlingsalternativer er begrenset, og det er behov for å finne nye behandlingsformer. Til sammen 70 pasienter fra tre universitetssykehus i Norge (OUS, Stavanger universitetssykehus og St. Olavs hospital) samt fra to sykehus i Danmark (Rigshospitalet og Vejle) ble inkludert i ALICE-studien.

Immunsjekkpunkthemmere rettet mot PD1 / PD-L1 er effektive legemidler mot mange metastatiske kreftformer, men har begrenset effekt mot metastatisk trippel-negativ brystkreft når de gis som monoterapi. Tidligere studier som har kombinert bruk av immunsjekkpunkthemmere med kjemoterapi, har rapportert motstridende funn, og det er derfor behov for å øke forståelsen av hvordan aktiviteten til immunsjekkpunkthemmere påvirkes av kjemoterapi. Dessuten har det ennå ikke blitt rapportert noen effekt av å kombinere immunsjekkpunkthemmere og kjemoterapi for PD-L1 negativ metastatisk trippel-negativ brystkreft, som utgjør en stor andel av pasientene.

ALICE-studien undersøkte sikkerheten og effekten av å behandle pasienter med en kombinasjon av atezolizumab, pegylert liposomal doxorubicin (PLD) og lavdose cyclofosfamid. Kjemoterapien ble valgt ut fra en antakelse om at den kan utløse sensitivitet av immunsjekkpunkthemmere hos pasienter som ellers ikke responderer, samtidig som den er tilstrekkelig som standardbehandling. Studien tillot inkludering av pasienter både med og uten PD-L1-ekspresjon i sine svulster for å undersøke begge populasjonenes respons på PD-L1 blokkering. Primære endepunkter i ALICE var deskriptiv vurdering av progresjonsfri overlevelse og sikkerhet.

ALICE er den første randomiserte studien i metastatisk trippel-negativ brystkreft som undersøker effekten av å legge en immunsjekkpunkthemmer til behandling med antracycliner til tross for at antracycliner er mye brukt mot denne sykdommen. Jon Amund Kyte forklarer at formålet med studien var å utforske akkurat denne kombinasjonen på grunn av de antatte immunogene egenskapene til antracycliner, samt at lavdose cyclofosfamid er rapportert å redusere andel immunundertrykkende T celler. Den pegylerte liposomale formen av doxorubicin ble valgt for å unngå bruk av kortikosteroider og muliggjøre langvarig behandling.

Studien indikerer at tilsetning av atezolizumab til PLD og lavdose cyklofosfamid forbedret den progresjonsfrie overlevelsen hos pasienter med metastatisk trippel-negativ brystkreft. Den progresjonsfrie andelen etter15 måneder i gruppen som mottok kombinasjonen atezolizumab og kjemoterapi var15% mot 0% i gruppen som mottok placebo og kjemoterapi. Studien indikerer også for første gang en effekt hos pasienter med PD-L1 negativ sykdom. Her var risikofaktor (hazard factor) 0.57. Kombinasjonsbehandlingen var dessuten tolerabel for pasientene, og ingen nye bivirkninger ble oppdaget. Pasientrapporterte utfall indikerte dessuten at pasientene i atezolizumab-kjemogruppen hadde bedre livskvalitet. Studien undersøkte også biomarkører for persontilpasset behandling og identifiserte immunsignaturer i tumorbiopsier og blodprøver som hvis de blir validert i uavhengige studier, kan brukes til å identifisere pasienter som sannsynligvis vil ha nytte av atezolizumab.

Kyte sier at funnene fra ALICE stemmer overens med konseptet at immunsjekkpunkthemmere kan ha synergistisk effekt med utvalgt immunstimulerende kjemoterapi.

«Denne studien var en liten randomisert studie, men resultatene gir grunnlag for fremtidige undersøkelser i større pasientkohorter med metastaserende trippel-negative brystkreft. Funnene tyder også på at lignende immunmodulerende kjemoterapi kan vurderes i kombinasjon med immunsjekkpunkthemmere i andre kreftformer», sier Kyte.

«Vi er takknemlige for alle pasientene som samtykket til å delta i studien og er selvsagt glade for at vårt arbeid og våre funn nå anerkjennes av tidsskriftet Nature Medicine. Vi ser frem til å fortsette vårt arbeid innen dette feltet», sier Jon Amund Kyte.

Sponsor for ALICE-studien var Oslo universitetssykehus, og Sigbjørn Smeland, leder for Kreftklinikken, sier dette er en meget viktig studie av flere årsaker.

"For det første er det lovende resultater for en pasientgruppe som vi i dag har for lite å tilby, dernest viser den til et prinsipp om nytten av kombinasjon av immunterapi med kjemoterapi som også bør prøves ut for andre kreftformer. Til sist så viser den styrken av en godt designet randomisert studie med tilhørende laboratorieprosjekter", sier Smeland.

Studien har mottatt støtte i form av gratis legemiddel og et finansieringsbidrag fra Roche samt prosjektbevilgninger fra Kreftforeningen, Brystkreftforeningen og Helse Sør-Øst.

Jon Amund Kyte er onkolog med bred kompetanse innen kliniske studier. I tillegg til å lede Seksjon for utprøvende kreftbehandling og sin egen forskningsgruppe, sitter Kyte også i driftsledelsen til MATRIX, nasjonalt forskningssenter for klinisk kreftbehandling (FKB).

‍